Um resumo do que se sabe...

O gene DEAF1 é associado a duas condições genéticas, com padrão de herança distintos:

 

1. Síndrome de Vulto-Van Silfhout-de Vries que é causada pela substituição simples de aminoácido em heterozigose (uma cópia) no gene DEAF1. 
Caracteriza-se por atraso do desenvolvimento neuropsicomotor, déficit intelectual, transtorno do espectro autista, dismorfias faciais, alterações na marcha e comportamento, bem como infecções recorrentes. É uma condição autossômica dominante e, em geral, de evento mutacional de novo (não presente nos genitores)

 

 

2. Distúrbio do neurodesenvolvimento com hipotonia com ou sem epilepsia que é causada por variantes que causam perda da função do alelo mutato presente em ambas as cópias do gene (homozigose ou heterozigose composta).

Caracteriza-se por atraso do desenvolvimento neuropsicomotor, dificuldade de alimentação, déficit de crescimento, distúrbio do sono e atraso da linguagem. Microcefalia, dismorfias e epilepsia também podem ocorrer.

No exame de neuroimagem pode notar-se, ainda, ventrículos alargados, corpo caloso fino, alterações de núcleos de base e anomalias em substância branca. É uma condição autossômica recessiva e de fenótipo altamente variável.

 

 

Referências

Li Chen, Philip J. Jensik e outros
Análise do papel funcional das variantes DEAF1 identificadas por meio de sequenciamento de exoma amplia o fenótipo das Desordens neurodesenvolvimentistas associadas ao DEAF1 (DAND)

 

Rajab A e outros 
Mutação DEAF1 recessiva associada com autismo, deficiência intelectual, disfunção dos gânglios basais e epilepsia

 

 

Pesquisas já realizadas sobre DEAF1 

Ao todos são do  nosso conhecimento 100 pesquisas já realizadas sobre o gene DEAF1. Neste momento o Instituto está promovendo uma revisão desses estudos. Em breve, divulgaremos aqui. 

 

Abaixo o resumo de algumas pesquisas centrais no assunto:

 

Mutations affecting the SAND domain of DEAF1 cause intellectual disability with severe speech impairment and behavioral problems.
Tradução: Mutações que afetam o domínio proteico SAND do DEAF1 causam deficiência intelectual com comprometimento grave da fala e problemas comportamentais.

Autores: Vulto-van Silfhout AT, Rajamanickam S, Jensik PJ, Vergult S, de Rocker N, Newhall KJ, Raghavan R, Reardon SN, Jarrett K, McIntyre T, Bulinski J, Ownby SL, Huggenvik JI, McKnight GS, Rose GM, Cai X, Willaert A, Zweier C, Endele S, de Ligt J, van Bon BW, Lugtenberg D, de Vries PF, Veltman JA, van Bokhoven H, Brunner HG, Rauch A, de Brouwer AP, Carvill GL, Hoischen A, Mefford HC, Eichler EE, Vissers LE, Menten B, Collard MW, de Vries BB.
Ano: 2014


Resumo: Nesse estudo foram identificadas diferentes mutações de novo¹ no DEAF1 em dois indivíduos com deficiência intelectual (DI). Para analisar se essas mutações em DEAF1 são as causadoras do fenótipo DI, foi realizado o ressequenciamento direcionado de DEAF1 em uma coorte adicional de mais de 2.300 indivíduos com DI inexplicada. A partir disso, foram identificados mais dois indivíduos também com mutações de novo neste gene.
Todos os quatro indivíduos analisados neste estudo têm DI grave com o desenvolvimento da fala severamente afetado; três deles apresentaram também graves problemas comportamentais. Além disso, estudos comportamentais em camundongos com nocaute condicional² de DEAF1 no cérebro mostraram déficits de memória e aumento de características semelhantes ao de ansiedade.


O DEAF1 é altamente expresso no Sistema Nervoso Central (SNC), especialmente durante o desenvolvimento embrionário inicial. Todas as quatro mutações observadas nesta pesquisa eram mutações de sentido trocado (missense mutation) que afetavam o domínio proteico SAND de DEAF1. O DEAF1 alterado contendo qualquer uma das quatro alterações de aminoácidos mostrou regulação transcricional prejudicada do promotor DEAF1.
Os resultados demonstraram que as mutações no DEAF1 causam problemas de DI e comportamentais, provavelmente como resultado da regulação da transcrição prejudicada pelo DEAF1.


Large-Scale Exome Sequencing Study Implicates Both Developmental and Functional Changes in the Neurobiology of Autism.
Tradução: Estudo de sequenciamento de exoma em larga escala e implicações no desenvolvimento e mudanças funcionais na neurobiologia do autismo.

Autores: F Kyle Satterstrom , Jack A Kosmicki, Jiebiao Wang , Michael S Breen, Silvia De Rubeis , Joon-Yong An, Minshi Peng, Ryan Collins, Jakob Grove, Lambertus Klei, Christine Stevens, Jennifer Reichert, Maureen S Mulhern , Mykyta Artomov , Sherif Gerges , Brooke Sheppard, Xinyi Xu , Aparna Bhaduri , Utku Norman , Harrison Brand , Grace Schwartz , Rachel Nguyen , Elizabeth E Guerrero, Caroline Dias, Autism Sequencing Consortium; iPSYCH-Broad Consortium; Catalina Betancur , Edwin H Cook , Louise Gallagher, Michael Gill , James S Sutcliffe, Audrey Thurm, Michael E Zwick, Anders D Børglum, Matthew W State, A Ercument Cicek, Michael E Talkowski, David J Cutler, Bernie Devlin, Stephan J Sanders, Kathryn Roeder , Mark J Daly, Joseph D Buxbaum.
Ano: 2020


Resumo:Este foi apresentado como o maior estudo de sequenciamento de exoma do Transtorno do Espectro do Autismo (TEA) até o momento (n = 35.584 amostras totais, 11.986 com TEA). Usando uma estrutura analítica aprimorada para integrar a mutação rara de novo¹ e caso-controle, foram identificados 102 genes de risco a uma taxa de descoberta falsa³ de 0,1 ou menos. Destes genes, 49 mostraram frequências mais altas de variantes disruptivas de novo em indivíduos com atraso de neurodesenvolvimento grave, enquanto 53 genes mostraram frequências mais altas em indivíduos com TEA.
Comparar os casos de TEA com mutações nesses grupos revela diferenças fenotípicas. Expressos no início do desenvolvimento do cérebro, a maioria dos genes de risco tem papéis na regulação da expressão gênica ou comunicação neuronal (ou seja, as mutações afetam o neurodesenvolvimento e as alterações neurofisiológicas), e 13 se enquadram em locais atingidos recorrentemente por variantes de número de cópia. Em células do córtex humano, a expressão de genes de risco é enriquecida em linhagens neuronais excitatórias e inibitórias, consistentes com vários caminhos para um desequilíbrio excitatório-inibitório subjacente ao TEA.

 

Recessive DEAF1 mutation associates with autism, intellectual disability, basal ganglia dysfunction and epilepsy.
Tradução: Mutação recessiva DEAF1 associada a autismo, deficiência intelectual, disfunção dos gânglios da base e epilepsia.

Autores: Anna Rajab, Markus Schuelke, Esther Gill, Angelika Zwirner, Franziska Seifert, Susanne Morales Gonzalez, Ellen Knierim.
Ano: 2015
Resumo: Vários defeitos genéticos causam autismo associado a deficiência intelectual e epilepsia. Neste estudo, entretanto, a proposta foi identificar o defeito genético em uma família consanguínea de Omã (país árabe) com três (3) crianças afetadas nas quais mutações em genes candidatos4 conhecidos haviam sido excluídas anteriormente. 
Foram feitas triagens de mutação, mapeamento de autozigose5 e sequenciamento completo de exomas. A partir disso, identificaram uma emenda autossômica recessiva em DEAF1 nos três indivíduos participantes. Além de deficiência intelectual e autismo, dois (2) de três (3) irmãos sofriam também de epilepsia severa. No mais, todos as crianças exibiam discinesia6 dos mebros coincidindo com hiperintensidades7 simétricas em T2 dos gânglios da base.
Por fim, um relatório recente mostrou que as mutações dominantes DEAF1 ocorrem de novo em pacientes com deficiência intelectual. Nesta pesquisa, então, ficou demonstrado que um transtorno associado a DEAF1 também pode ser herdado como traço autossômico recessivo com indivíduos heterozigotos totalmente saudáveis. Essas descobertas expandem a clínica e o espectro genérico de mutações DEAF1 para compreender a epilepsia e sintomas extrapiramidais.

 

Expanding the clinical phenotype of DEAF1-ASSOCIATED NEURODEVELOPMENTAL DISORDER (DAND) gene mutations: two new cases displaying different neurological presentations

Tradução: Expandindo o fenótipo clínico da mutação genética DAND (DESORDENS DO NEURODESENVOLVIMENTO ASSOCIADAS AO DEAF1):dois novos casos apresentando diferentes apresentações neurológicas

Autores: Luciana do Prado Rocha, Joana Chiara Mecca, Laura Vagnini, Zumira A. Carneiro, Leila M. Azevedo, Charles M. Lourenço

Ano: 2019

 

 

 

 

GLOSSÁRIO:
Mutações de novo¹ - Chamamos mutações herdadas às alterações que recebemos dos nossos pais. Às alterações que surgem num indivíduo sem que nenhum dos seus progenitores apresente a mesma alteração, chamamos mutações de novo (ou também variante de novo, nova mutação e nova variante).


Nocaute condicional² - Técnica usada para eliminar um gene específico em um determinado tecido. Esse procedimento é útil para estudar o papel de genes individuais em organismos vivos. Há variações de técnicas com o mesmo nome.


Taxa de descoberta falsa³ - É um método de conceituar a taxa de erros do tipo I no teste de hipóteses nulas ao realizar múltiplas comparações. Os procedimentos de controle de FDR (false discovery rate) são projetados para controlar a proporção esperada de "descobertas" falsas.


Genes candidatos4 – A estratégia de genes candidatos é utilizada para identificar genes que explicam a variação dessa característica. Ou seja, o mapeamento de genes candidatos pode ser útil para a identificação de genes e mutações causais.
Autozigose5 – Diz-se de um homozigoto que possui dois alelos idênticos, derivados de um único gene herdado de um de seus ancestrais.


Discinesia6 - Movimentos musculares involuntários e descontrolados.


Hiperintensidades7 - Referem-se a áreas de alta intensidade em tipos de exames de imagem por ressonância magnética do cérebro de um humano que refletem lesões produzidas em grande parte por desmielinização* e perda axonal.
*Uma doença desmielinizante é qualquer doença do sistema nervoso na qual a bainha de mielina dos neurônios é danificada. Isso prejudica a condução de sinais nos nervos afetados, causando prejuízos na sensação, movimento, cognição e outras funções dependendo dos nervos envolvidos.
 

Por que pesquisar DEAF1?

DEAF1 é um gene envolvido em sintomas como autismo, epilepsia de difícil controle, apraxia severa da fala, alterações na marcha entre outros. Só é identificado, atualmente, por exames genéticos mais completos, como o exoma.

É considerado raríssimo porque poucas famílias tem acesso ao exame. 

Apesar disso, os sintomas relacionados ao grupo que tem essa falha são muito presentes na totalidade da população e muito graves. Estudar esse gene, seu impacto no desenvolvimento e possíveis tratamentos é trazer esperança para essas pessoas e famílias diretamente afetadas e trazer conhecimento para um universo grande de pessoas afetadas pelos sintomas em separado.

 

Entretanto, o principal motivo em pesquisar DEAF1 ainda é o de querer entender e tratar o impacto tão severo na saúde que trocas nesse pequeno gene traz a tantas pessoas.

 

"Faça as coisas as mais simples que puder, porém não se restrinja às mais simples."


Albert Einstein - Físico